免疫治疗 POLE pembrolizumab

Title：Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endome
Journal:The Journal of Clinical Investigation（JCI） JUNE 2016
IF：13

摘要

文章首先报道了一列PD-1抑制剂治疗获益的患者，对其原癌组织和转移癌组织进行测序，发现两个组织中都含有较高的突变负荷，且在两个组织的核酸外切酶区域都含有POLE突变。之后又选取了252个子宫内膜瘤患者进行测序，比较了POLE-mutation，MSI，MSS三种病人的突变负荷，检查点相关蛋白基因的表达、免疫细胞含量、及肿瘤浸润T细胞程度。结果表明，拥有POLE突变的病人更容易从PD-1抑制剂治疗中获益。

突变位点：POLE V411L　（affects　proofreading　function）

一例现象：

文章首先报道了一例POLE突变的53岁女性子宫内膜癌患者，参加临床PD-1抑制剂的临床试验，取得了良好的效果。该患者具有家族肿瘤史：两个弟弟分别在55岁和67岁被诊断出了前列腺癌；父亲患脑癌在54岁离世；姨妈在54岁时被诊断出了结肠癌。在参加PD-1抑制剂临床试验之前，该患者先是进行了放疗，然后腹膜复发，随后又进行了化疗（ doxorubicin, cisplatin, paclitaxel, and extended-field radiotherapy）。
A：该患者肿瘤旁的浸润T细胞比较明显 B：两年后，该患者得了supraclavicular adenopathy（锁骨上的腺病），检查后发现是肿瘤出现了转移
C：之后该患者参加了pembrolizumab药物的临床试验，结果取得了良好的效果 D：PD-1抑制剂治疗之后对该患者腹部和胸部进行了CT扫描，肿瘤块缩小（D）； E：两组样品的体细胞突变。

原发癌组织和转移癌组织的基因组测序

取原发子宫内膜肿瘤和转移的锁骨淋巴瘤组织，用杂交捕获法（hybrid-capture–based）进行全面的基因组分析，测定了315个与肿瘤相关的基因，结果如下：

1. 在原发癌组织样品中有32个序列变异被认为可能与致病相关，在转移癌组织样品中有33个序列变异与致病相关(两个组织的致病突变都异常高)；
   2.有28个在两个sample中都存在；且两组样品在exonuclease domain（核算外切酶区域）都存在POLE突变（POLE V411L, POLE R114*后者为无义突变）。

   POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题了，突变也多了

3.另外两个组织中还含有大量的意义不明的突变（VUS）：116（primary）、159（recurrence），其中共有的有83个。 4.另外还有3个共有的胚系突变，但都意义不明；PTEN和其他致病性突变位点则都是体细胞突变；

作者根据这315个基因中的突变负荷来推算两个样品中整个基因组应该分别有4500和6500个非同义突变，还是很高。

252个子宫内膜留患者测序

作者又对252个子宫内膜瘤患者利用FoundationOne assay进行了基因检测，其中有23个人（9.1%）含有POLE突变，这些人当中致病突变和VUS（不明意义的突变）均值分别为21.2,82.2；POLE野生型的人群中则分别为7.5和12.8.（大约分别相差3倍和6倍），因此POLE突变很有可能引起高突变负荷。 然后作者又对TCGA里cancers的RNA-SEQ数据做了一个分析，结果发现。 A 非同义突变数：POLE-mutant>MSI>MSS B 免疫相关的基因表达量：POLE-mutant>MSI>MSS
A 编码checkpoint相关蛋白的基因（PD-L1,PD-L2,PD-1,CTAL-4,CG8A）表达量：POLE-mutant cancers>MSI>MSS
B 免疫细胞含量( CD8+ T cells, T follicular helper cells, M1 macrophages, and activated NK cells):POLE>MSI>MSS
C 肿瘤浸润T细胞程度：POLE>MSI>MSS

综上，作者认为拥有POLE突变的病人，突变负荷也越高，更容易从PD-1抑制剂治疗过程中获益。

####### 参考：http://www.360doc.com/content/17/0224/12/30276536_631641758.shtml

Author: 王英珍
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