免疫治疗 dMMR PD-1

影响PD-1抗体治疗效果的因素

• 突变负荷
• PD-L1表达
• 肿瘤浸润T细胞程度
• 错配修复缺陷（dMMR）
• 耐药相关突变（JAK1/JAK2，B2M）
• 有益突变（POLE，TP53/KRAS）
• 肿瘤爆发性增长相关突变（NDM2/MDM4，EGFR）
• 肿瘤大小
• 染色体非整倍性

MMR(mismatch repair)

• MMR

  MMR基因识别出正确的DNA链，切除掉不正确的核苷酸片段，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA，因此具有修复DNA碱基错配的功能，可以维持基因组的稳定性，降低自发性突变。

  DNA错配修复缺陷患者更容易从PD-1单抗免疫治疗中获益，可能是因为相对于正常患者，dMMR患者更容易积累突变，产生大量的新生抗原，可有效的被免疫T细胞识别。 dMMR癌细胞微环境更易使其表达PD-L1等，适用于PD-1单抗免疫治疗。

• dMMR检测（免疫组化方法） 主要检测癌组织中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达，若结果显示任一蛋白完全缺失（不显色），则判读为dMMR，若显示无蛋白缺失（显色），则判度为pMMR。

• 相关研究1:PD-1抗体对肠癌 dMMR患者起作用

文献：Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. Côlon & Rectum, 2015, 372(26):2509.

• 相关研究2：PD-1抗体对多癌种 dMMR患者起作用
  作者对86名涉及12种肿瘤的且样品MMR缺陷的患者进行了PD-1抗体试验，发现有77%的人病情得到控制。 并对相响应患者（responding patient）进行功能分析发现，这类患者中，抗原特异性T细胞克隆在体内快速扩增。这类T细胞能够对在肿瘤上发现的突变起作用。因此研究人员认为无论癌症的组织起源是什么，对于MMR缺陷型癌症来说，大量的突变neoantigen会使得它们对免疫检查点阻断疗法更敏感。
  文献：Le D T, Durham J N, Smith K N, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017: 6733.

• 相关研究3： NGS-panel检测突变负荷对进行MMR分型
  
  研究者对224名CRC患者进行IHC检测，发现其中有196名pMMR患者,28名dMMR患者； 然后运用MSK-IMPACT （341 cancer-associated gene panel ）技术检测了这些患者体内的突变负荷。 结果表明，突变数<20的193名患者为pMMR，突变数>20的31个患者中，28例（90%）是dMMR（突变数是20~90）。 剩下的3例突变数>150，与dMMR截然不同，所以很容易被识别，而且这三例中都含有POLE热点突变，这三个突变和超级突变的表型一致，值得注意的是这三个突变还含有TP53和KRAS突变。 
  结论：突变负荷≥20和＜150作为dMMR检测的临界值时，敏感性和特异性均是1.0（95%CI 0.93~1.0）。

文献：Stadler Z K, Battaglin F, Middha S, et al. Reliable Detection of Mismatch Repair Deficiency in Colorectal Cancers Using Mutational Load in Next-Generation Sequencing Panels[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016, 34(18):2141.

• 相关研究4：林奇综合症MMR基因突变类型
  作者调查了369个林奇综合症的家族，发现MLH1的突变由149种（40%），MSH2的突变有132种（36%），MSH6的突变由67种（18%），PMS2的突变由21种（6%）。
  文献：Lagerstedtrobinson K, Rohlin A, Aravidis C, et al. Mismatch repair gene mutation spectrum in the Swedish Lynch syndrome population.[J]. Oncology Reports, 2016, 36(5):2823.

Author: 王英珍
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